Nel mondo (stime dell’International Agency for Research on Cancer, Lyon, France) nel 2018 si sono registrati 295.414 nuovi casi di carcinoma ovarico, pari al 3.4% di tutti i tumori nelle donne.

Il cancro ovarico occupa il decimo posto per incidenza tra tutti i tumori femminili (3.4%), mentre al primo posto troviamo i tumori della mammella (in Italia oltre 50.000 nuovi casi all’anno). Una donna su 72 è destinata a sviluppare un carcinoma ovarico nell’arco della vita (mentre una su 8 è destinata a sviluppare un carcinoma mammario). Quindi l’1.4% delle donne è destinato a sviluppare un tumore dell’ovaio e il 12.5% a sviluppare un tumore della mammella nell’arco della vita.

Il 90% delle neoplasie ovariche maligne è diagnosticato in donne di età superiore ai 40 anni ed il picco di incidenza è tra i 50 e i 69 anni.

In Italia vengono diagnosticati 5200-5300 nuovi casi di carcinoma ovarico ogni anno, dei quali circa 400 in Emilia-Romagna. Al Policlinico di S.Orsola, dove Loto ha la sua sede Nazionale,  la RER con il DGR 2113/2017 ha identificato nella Ginecologia Oncologica il centro hub regionale di terzo livello dove vengono trattate chirurgicamente più di 100 donne l’anno affette da questa neoplasia.. LA Ginecologia oncologica ha ottenuto inoltre dal 2016 il riconoscimento di European Training Centre in Gynecologic Oncology e il certificato di Advanced Ovarian Cancer Surgery da parte da parte dell’ESGO (European Society of Gynecologic Oncology), quindi un centro di eccellenza.

In Italia il carcinoma ovarico è la 5^ causa di morte per tumore nelle donne nella fascia d’età tra i 50 e i 69 anni, dopo mammella, polmone, colon-retto e pancreas. Nel 2016 sono decedute per carcinoma ovarico 184.799 donne nel mondo e 3.261 in Italia.

Prevalenza: in Italia vivono circa 38.000 donne che hanno affrontato una diagnosi di carcinoma ovarico (e 522.000 donne trattate per carcinoma mammario).

La maggior parte dei carcinomi dell’ovaio sono sporadici, cioè colpiscono donne senza evidenza di familiarità per tale neoplasia. Non più del 10% delle pazienti con carcinoma epiteliale dell’ovaio ha meno di 40 anni di età e il picco di incidenza è tra i 50 e i 69 anni.                                  

L’impiego di estrogeni come terapia sostitutiva in menopausa aumenta il rischio di carcinoma dell’ovaio, soprattutto quando è protratta nel tempo (almeno 10 anni), mentre le gravidanze e l’assunzione della pillola anticoncezionale durante l’età fertile riducono il rischio. Il fumo sembra aumentare il rischio di un particolare sottotipo di carcinomi ovarici, i tumori mucinosi.

Il più importante fattore di rischio noto è quello legato ad alterazioni genetiche: circa il 15% dei tumori ovarici riconosce una trasmissione ereditaria, riconducibili ad una predisposizione genetica nota, la mutazione dei geni BRCA1 e BRCA2.

Nella popolazione generale il rischio di sviluppare un carcinoma ovarico è attualmente dell’1,5 %, ma le donne portatrici di mutazione BRCA1 hanno un rischio del 40-60% e quelle con mutazione di BRCA2 dell’11-30%.
La prevalenza di queste varianti patogenetiche aumenta nelle pazienti con carcinoma ovarico ad istotipo sieroso di alto grado (17-20%)

Le donne portatrici di tali mutazioni, inoltre, hanno un rischio significativamente aumentato di sviluppare nell’ arco della vita un tumore della mammella, stimato in 57% per i difetti di BRCA1 e 49% per quelli di BRCA2. In ogni caso, il riscontro di tali mutazioni non implica necessariamente che ci si ammalerà di tumore, ma solo che si hanno maggiori probabilità di sviluppare specifici tumori rispetto a chi non presenta il difetto genetico: si eredita la predisposizione, non la malattia.

Attualmente si stima che dal 9 al 22% dei tumori ovarici insorgano in donne portatrici di un difetto ereditario dei geni BRCA1 o BRCA2 e che un’altra parte di tumori ovarici (fino al 10% secondo alcune stime) presenti alterazioni di questi geni acquisite, cioè non ereditarie e presenti solo nelle cellule tumorali.

I geni BRCA1 e BRCA2 sono coinvolti nella riparazione del DNA danneggiato e contribuiscono pertanto a mantenere integro il genoma delle cellule.

Quando BRCA1 e/o BRCA2 non funzionano correttamente, il DNA è più soggetto ad alterazioni che possono determinare la proliferazione incontrollata delle cellule e, quindi, un tumore.

Se in una famiglia ci sono diversi casi di tumore della mammella e/o dell’ovaio è pertanto necessario rivolgersi a centri specialistici per approfondimenti.

Se nella vostra famiglia ci sono stati diversi casi di tumore della mammella e/o dell’ovaio, soprattutto se insorti prima dei 50 anni, rivolgetevi al vostro Medico di Medicina Generale che, valutata l’anamnesi personale e familiare, potrà indirizzarvi all’ambulatorio per il monitoraggio delle donne a rischio eredo-familiare.

Per quanto riguarda la sorveglianza sulla mammella gli ambulatori che offrono il  servizio sono presenti nei principali centri oncologici italiani.                                                                                                       Da settembre 2015 è indicato per tutte le pazienti con carcinoma ovarico, non mucinoso e non borderline, l’esecuzione del test per la ricerca della mutazione BRCA alla diagnosi di malattia. Tuttavia, la decisione di sottoporsi a questa analisi è assolutamente libera e volontaria.              Nello specifico, previa acquisizione di consenso informato, la paziente viene sottoposta, già alla diagnosi di cancro epiteliale dell’ovaio, ad un’analisi che valuta se la neoplasia sia legata ad alterazioni ereditarie o acquisite dei geni BRCA1 e BRCA2.

Il test genetico può essere eseguito sia su prelievo di sangue (test germinale), sia sul tessuto neoplastico (test somatico al momento dell’intervento chirurgico). In quest’ultimo caso da un campione di tessuto tumorale asportato durante la procedura chirurgica sarà estratto il DNA, che sarà analizzato con metodiche di genetica molecolare per ricercare alterazioni dei geni BRCA1 e BRCA2.

In presenza di un test positivo sul tumore, va sempre eseguito il test genetico anche su un campione di sangue per distinguere le mutazioni ‘germinali’: indicative di una predisposizione ereditaria, che rendono necessario un counseling genetico nei familiari, da quelle ‘somatiche’ (presenti solo sul tumore).

In caso di riscontro di un difetto ereditario di BRCA1 o BRCA2 predisponente ai tumori, il test genetico potrà essere esteso agli altri membri maggiorenni della famiglia che desiderino effettuarlo.

Non è indicata l’esecuzione del test nei minorenni, poiché l’aumento del rischio di tumori riguarda solo l’età adulta.

No, il test BRCA può essere effettuato attraverso il Sistema Sanitario Nazionale, ma solo quando sussistono gli specifici criteri di accesso al test definiti dalle Regione.

In caso di riscontro di mutazione BRCA1/2 in donne non affette da neoplasia ovarica, pur in assenza di chiare evidenze scientifiche in proposito, la sorveglianza preventiva dell’apparato genitale dovrebbe prevedere: una visita ginecologica con ecografia pelvica transvaginale e dosaggio ematico del CA125 ogni 6 mesi.

In queste donne sarà valutata la possibilità di una chirurgia di riduzione del rischio (la salpingo-ovariectomia, cioè l’asportazione di tube e ovaie), che riduce il rischio di carcinoma ovarico dell’80-90%.

La visita ginecologica e l’ecografia pelvica trans-vaginale sono le prime indagini da eseguire nel sospetto di un carcinoma dell’ovaio.

Se il sospetto è confermato le successive tappe del percorso diagnostico-terapeutico devono essere eseguite nel centri hub di II e di III livello poiché sono ospedali ad alto volume di casistica. Lo studio TC dell’addome e del torace con mezzo di contrasto, il dosaggio del CA 125 nel sangue sono le altre indagini che più comunemente precedono la terapia.

La 18FDG PET è un’indagine strumentale di secondo livello: non è considerato un esame di routine nella stadiazione della malattia, non necessaria salvo casi particolari nella prima diagnosi, maggiormente utile nel sospetto di ripresa di malattia, ai fini di una valutazione chirurgica.

Per una corretta valutazione dei tumori in stadio avanzato spesso è necessaria una laparoscopia diagnostica che permette al chirurgo di valutare se l’intervento deve essere eseguito subito o è da procrastinare dopo pochi cicli di chemioterapia. Inoltre permette una corretta diagnosi istologica fondamentale per definire di quale sottotipo istologico si tratti, per distinguere le forme a diverso potenziale di malignità e per la diagnosi differenziale con altri tumori addomino-pelvici. Tutto questo richiede del personale medico dedicato: chirurgo ginecologo che si occupi di oncologia (tempo dedicato alle patologie oncologiche ginecologiche >80% del suo lavoro) e patologo dedicato.

La terapia delle donne con carcinoma dell’ovaio si basa su due cardini fondamentali: la chirurgia e la terapia farmacologica antitumorale.

La chirurgia è il primo atto terapeutico da intraprendere quando risulti possibile eseguire la citoriduzione ottimale, quando cioè l’estensione della malattia risulti tale da consentire di asportate tutta la malattia visibile, senza lasciare residuo macroscopico al termine dell’intervento. Questo richiede l’asportazione delle ovaie e delle tube (annessiectomia bilaterale), dell’utero (isterectomia), dell’omento (tessuto adiposo che si trova davanti ad alcuni organi addominali) e biopsie del peritoneo. Per ottenere l’asportazione ottimale del tumore può essere talora necessario eseguire interventi più estesi (asportazione di linfonodi, omento, di parti del peritoneo, di tratti di intestino, della milza, ecc.). In casi attentamente selezionati (donne giovani desiderose di gravidanze e con tumori in stadio iniziale e a basso rischio di ricaduta) è possibile una terapia chirurgica conservativa (fertility sparing), senza asportazione dell’utero e dell’ovaio controlaterale. La chirurgia laparoscopica è riservata ai tumori ovarici in stadio iniziale, come ausilio per valutare l’estensione della malattia negli stadi avanzati, per verificare la presenza di una recidiva o in casi selezionati di risposta ottimale alla chemioterapia. Esclusi questi casi la chirurgia laparotomica rappresenta la via chirurgica più comunemente usata e più sicura nei tumori ovarici.

Nella maggior parte delle pazienti (ad esclusione delle poche donne operate per tumori in stadio Ia e Ib ben differenziati) l’intervento chirurgico sarà seguito da una chemioterapia a base di carboplatino , spesso associato al paclitaxel. 

L’anticorpo monoclonale bevacizumab, farmaco antiangiogenetico (che ha cioè la capacità di contrastare la formazione di nuovi vasi che servono al tumore per nutrirsi e crescere) trova indicazione in alcune situazioni in associazione alla chemioterapia.

Quando l’intervento di citoriduzione ottimale non risulta possibile, la chemioterapia precede l’intervento chirurgico, che viene eseguito dopo alcuni cicli. Scopo della terapia eseguita prima dell’intervento (chemioterapia neoadiuvante) è quindi quello di ridurre la massa neoplastica quando questa non risulta asportabile completamente in prima battuta.

E’ dimostrato che i migliori risultati si ottengono quando l’intervento e il percorso diagnostico e terapeutico viene eseguito da professionisti esperti e dedicati, nell’ambito di team multidisciplinari (ginecologo oncologo, oncologo medico, ginecopatologo, radiologo, genetista, psicologo, ecc.)

La terapia di mantenimento con farmaci inibitori di una particolare proteina implicata nella riparazione del DNA delle cellule tumorali (i farmaci PARP inibitori: olaparib, niraparib, rucaparib) ha migliorato sensibilmente la prognosi di donne con carcinoma ovarico sensibile al platino, soprattutto se portatrici di mutazione di BRCA1/2 o comunque con alterazioni dei meccanismi di riparazione del DNA. La via di somministrazione di questi farmaci è quella orale e sono farmaci in genere ben tollerati (sebbene non privi di effetti collaterali) e adatti a terapie prolungate. L’introduzione degli inibitori PARP rappresenta il maggior passo in avanti degli ultimi 20 anni nella terapia delle donne con carcinoma epiteliale dell’ovaio: va ricordato tuttavia che questa terapia non è sostitutiva della chemioterapia, ma si aggiunge ad essa.

Olaparib è stato il primo PARP inibitore che ha ottenuto nel 2015 l’indicazione all’impiego nel trattamento delle pazienti BRCA mutate, recidivate, con tumori sierosi di alto grado in risposta a chemioterapia a base di platino. Nel settembre 2018 niraparib ha ottenuto l’indicazione in Italia in pazienti affette da recidiva platino-sensibile di carcinoma ovarico dopo risposta al platino sia in pazienti portatrici di una mutazione a carico dei geni BRCA1 e 2 sia in pazienti senza mutazione. Anche rucaparib ha ottenuto l’indicazione per la terapia di mantenimento alla recidiva dopo risposta a chemioterapia contenente platino e come agente singolo nella terapia di pazienti BRCA mutate già pretrattate con due o più precedenti linee di chemioterapia con platino.

Più recentemente si è dimostrata l’efficacia degli inibitori PARP anche nella prima linea di terapia, per cui olaparib (pazienti BRCA mutate) o niraparib potranno venire utilizzati come terapia di mantenimento già dopo la prima linea di chemioterapia (carboplatino, di solito associato a paclitaxel).  

I farmaci immunoterapici sono anticorpi monoclonali (Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab..) che stimolano il sistema immunitario dei Pazienti per renderlo più efficace nel riconoscere e distruggere le cellule cancerose. Mentre queste terapie si sono dimostrate di grande efficacia in alcuni tipi di tumori (melanomi, tumori polmonari ed altri) ad oggi nessuna immunoterapia è ancora entrata nel trattamento standard di donne con tumore dell’ovaio. Alcuni studi in questo ambito sono stati interrotti per futilità (nessuna evidenza di beneficio) altri sono ancora in corso.

HIPEC e PIPAC

L’HIPEC (peritonectomia con chemio-ipertermia intraperitoneale) consiste nell’associare l’intervento chirurgico standard per carcinosi peritoneale all’ infusione intraperitoneale di chemioterapico ad alta temperatura che rimane in sede per un tempo di 60-90 minuti.

Sfrutta l’aumento della temperatura e il contatto diretto con il peritoneo e gli organi addominali per aumentare l’efficacia terapeutica dei farmaci comunemente usati per via endovenosa per la cura delle carcinosi.  Attualmente l’HIPEC viene somministrata nell’ambito di studi clinici. I dati attualmente a disposizione hanno dimostrato l’efficacia della HIPEC dopo 3 cicli di chemioterapia nelle pazienti chemiosensibili. Per quanto riguarda la recidiva sono ancora da valutare i risultati del protocollo HORSE studio prospettico randomizzato sull’HIPEC nella prima recidiva del carcinoma ovarico.  

Un ‘altra metodica che sfrutta la somministrazione di chemioterapico all’interno della cavità addominale è la PIPAC (Pressurized IntraPeritoneal Aerosol Chemotherapy); La PIPAC è attulmente un tecnica sperimentale che si usa nelle pazienti dopo diverse linee di chemioterapia o nelle pazienti chemioresistenti per migliorare i sintomi legati alla carcinosi peritoneale. A differenza dell’HIPEC non si associa ad intervento chirurgico demolitivo ma ad una laparoscopia che permette la somministrazione del chemioterapico in addome attraverso un apposito manipolo. La concentrazione del farmaco è circa 10 volte inferiore alla quantità somministrata per via endovenosa e quindi è gravata da minore tossicità. I giorni di degenza sono in media 2.